Galectin 3 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại Galectin-3

Galectin-3 (LGALS3) là một lectin nội sinh, thuộc họ β-galactoside-binding proteins, có khả năng nhận diện và liên kết đặc hiệu với các glycan chứa đường β-galactoside. Khác với galectin-1 (prototype) chỉ gồm một carbohydrate‐recognition domain (CRD), galectin-3 là đại diện duy nhất của nhóm chimera‐type, bao gồm một CRD ở C-đuôi và một vùng N-đuôi linh hoạt giàu proline, glycine và tyrosine.

Về mặt phân loại, galectin-3 được xếp vào nhóm “chimera‐type” bởi cấu trúc đa miền: một miền CRD khoảng 130 amino acid chịu trách nhiệm nhận diện glycan, gắn liền với vùng N-đuôi (~110 aa) hỗ trợ oligomer hóa và điều hòa phân bố ngoại bào. Cấu trúc này cho phép galectin-3 tạo lattice glycan trên bề mặt tế bào hoặc trong ma trận ngoại bào, điều phối tương tác tế bào–tế bào và tế bào–ma trận.

• Prototype (galectin-1): 1 CRD, dimer hóa để gắn glycan.
• Chimera-type (galectin-3): 1 CRD + vùng N-đuôi linh hoạt, oligomer hóa đa giá trị.
• Tandem-repeat (galectin-9): 2 CRD nối bởi đoạn linker.

Cấu trúc phân tử và gen mã hóa

Galectin-3 có khối lượng phân tử xấp xỉ 26 kDa, tổng cộng 251 amino acid. Phần CRD định hình bởi một β‐sandwich gồm 12 β‐strands, trong khi vùng N-đuôi không cấu trúc cố định, giàu các residue proline và glycine, hỗ trợ tương tác đa điểm và oligomer hóa khi gắn glycan.

Gen LGALS3 mã hóa galectin-3 nằm trên nhiễm sắc thể 14q21, gồm 6 exon và 5 intron. Promoter của LGALS3 chứa các vùng điều hòa cho yếu tố phiên mã NF-κB, AP-1, STAT và SP1, giúp điều chỉnh biểu hiện gen trong các tình huống viêm, stress nội bào và chuyển dạng ác tính.

Thành phần	Chi tiết
Vùng N-đuôi	~110 aa, giàu Pro/Gly, hỗ trợ oligomer hóa
CRD	~130 aa, β-sandwich, nhận diện LacNAc
Gen LGALS3	Nhiễm sắc thể 14q21, 6 exon/5 intron
Promoter	Yếu tố NF-κB, AP-1, STAT, SP1

Biểu hiện và điều hòa

Galectin-3 biểu hiện đa dạng trong nhiều loại tế bào và mô: đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, tế bào lympho B và một số dòng ung thư. Ở trạng thái bình thường, galectin-3 nội bào chủ yếu phân bố trong bào tương và nhân, tham gia điều hòa apoptosis và autophagy.

Cơ chế điều hòa galectin-3 chịu ảnh hưởng bởi tín hiệu viêm và stress: cytokine IL-1β, TNF-α và TGF-β kích hoạt NF-κB, AP-1 tăng phiên mã LGALS3. Stress lưới nội chất (ER stress) và oxidative stress cũng thúc đẩy dịch mã và xuất khẩu galectin-3 ngoại bào thông qua exosome hoặc microparticle.

• Upregulated bởi: IL-1β, TNF-α, TGF-β, ER stress.
• Nơi biểu hiện cao: đại thực bào, nguyên bào sợi, nội mô, lympho B.
• Xuất khẩu: cơ chế không qua Golgi, liên quan exosome/microparticle.

Đặc tính gắn glycan và tính chất liên kết

Domain CRD của galectin-3 nhận diện chính khung disaccharide N-acetyl-lactosamine (LacNAc: $Galβ1-4GlcNAc$). Ái lực tăng khi glycan có nhiều nhánh và lặp lại LacNAc, cho phép galectin-3 liên kết mạnh mẽ với glycoprotein và glycolipid ngoại bào.

Vùng N-đuôi cho phép oligomer hóa thành pentamer hoặc đa hình dạng lattice, tạo mạng lưới glycan–galectin hỗ trợ clustering receptor, ổn định cấu trúc ma trận ngoại bào và khởi phát tín hiệu nội bào. Tính đa giá trị liên kết giúp galectin-3 tập trung nhiều phân tử vào cùng một vị trí, khu trú tín hiệu và tăng hiệu quả miễn dịch hoặc tăng sinh.

• Ái lực glycan: LacNAc > các glycan phân nhánh.
• Oligomer hóa: pentamer hóa qua vùng N-đuôi.
• Chức năng lattice: clustering receptor, điều phối tín hiệu.

Chức năng sinh lý

Galectin-3 tham gia điều hòa nhiều quá trình sinh lý nhờ khả năng liên kết đa giá trị với glycan bề mặt tế bào và ma trận ngoại bào. Nội bào, galectin-3 hỗ trợ quá trình autophagy bằng cách tương tác với phagophore và điều hòa phức hợp Beclin-1, giúp tế bào loại bỏ các bào quan hư hỏng và protein bất thường (NCBI).

Ngoại bào, galectin-3 oligomer hóa qua vùng N-đuôi tạo lattice glycan trên bề mặt tế bào, thúc đẩy clustering receptor như integrin và TGF-β receptor, qua đó điều phối tín hiệu tăng sinh, di cư và biệt hóa nguyên bào sợi trong quá trình sửa chữa mô (PubMed).

• Điều hòa autophagy: tương tác với Beclin-1, hỗ trợ loại bỏ bào quan tổn thương.
• Clustering receptor: tăng tín hiệu tăng sinh và di cư tế bào.
• Thúc đẩy angiogenesis: kích hoạt VEGFR2 và FGF-2 qua lattice glycan.

Vai trò trong phản ứng viêm và miễn dịch

Galectin-3 là chất kích thích mạnh mẽ cho đại thực bào M1, làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm như IL-6, IL-12 và TNF-α, đồng thời thúc đẩy phản ứng oxidative burst. Cơ chế này được trung gian qua tương tác galectin-3 với receptor TLR4 trên bề mặt đại thực bào (NCBI).

Đối với tế bào lympho, galectin-3 ngoại bào có thể gắn vào CD7 và CD45 trên T-cell, kích hoạt apoptosis hoặc điều hòa phân cực Th1/Th2. Tác động này góp phần cân bằng đáp ứng miễn dịch thích nghi và hạn chế tình trạng viêm quá mức (PubMed).

• Kích hoạt đại thực bào M1: tăng cytokine IL-6, IL-12, TNF-α.
• Điều hòa T-cell: gắn CD7/CD45, ảnh hưởng apoptosis và phân cực Th1/Th2.
• Dính tế bào miễn dịch: hỗ trợ di cư bạch cầu qua nội mô.

Liên quan đến ung thư

Nội bào, galectin-3 kết hợp với β-catenin trong nhân, kích hoạt con đường Wnt/β-catenin, thúc đẩy phiên mã các gene tăng sinh như c-Myc và Cyclin D1. Điều này hỗ trợ tế bào ung thư vượt qua điểm kiểm soát G1/S, tăng mật độ tế bào và khả năng sống sót (PubMed).

Ngoại bào, galectin-3 oligomer hóa tạo scaffold quanh khối u, thay đổi kiến trúc ECM, tăng tính thấm mạch và hỗ trợ di căn. Galectin-3 cũng liên kết với integrin αvβ3, kích hoạt FAK/Src và ERK1/2, gia tăng khả năng di chuyển và xâm nhập của tế bào ung thư (NCBI).

• Nội bào: kích hoạt Wnt/β-catenin, tăng c-Myc, Cyclin D1.
• Ngoại bào: thay đổi ECM, hỗ trợ di căn bằng integrin αvβ3 → FAK/Src.
• Ứng dụng marker: tăng trong huyết thanh bệnh nhân ung thư đại trực tràng, phổi, tụy.

Ứng dụng chẩn đoán và tiên lượng

Nồng độ huyết thanh galectin-3 được sử dụng làm biomarker tiên lượng trong suy tim mãn tính và xơ gan, nhờ khả năng phản ánh mức độ xơ hóa và viêm mạn. Giá trị ngưỡng 17.8 ng/mL cho suy tim mãn và 16.0 ng/mL cho xơ gan giúp phân tầng nhóm bệnh nhân nguy cơ cao (NCBI PMC).

Bệnh lý	Ngưỡng galectin-3 (ng/mL)	Độ nhạy/độ đặc hiệu
Suy tim mãn	>17.8	65% / 70%
Xơ gan	>16.0	60% / 68%
Đại trực tràng	>24.0	58% / 62%

• Kết hợp NT-proBNP và CA19-9 để nâng cao độ chính xác.
• Theo dõi biến thiên galectin-3 giúp đánh giá hiệu quả điều trị kháng xơ và kháng ung thư.

Hướng tiếp cận điều trị và ức chế Galectin-3

Chất ức chế phân tử nhỏ TD-139 (GB0139) đang trong giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng cho xơ phổi, hoạt động bằng cách gắn CRD và ngăn oligomer hóa. Nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột xơ gan cho thấy TD-139 giảm đáng kể collagen I/III và α-SMA, cải thiện chức năng gan (ScienceDirect).

Kháng thể đơn dòng anti-galectin-3 (GC1008) và aptamer G3-CT được phát triển để ngăn chặn giai đoạn clustering receptor. Kết hợp ức chế galectin-3 với trị xạ hoặc hóa trị cho kết quả giảm kích thước khối u và hạn chế di căn trong mô hình ung thư phổi và gan ở chuột.

• TD-139 (GB0139): ức chế CRD, giảm xơ phổi, xơ gan.
• Anti-galectin-3 (GC1008): kháng thể đơn dòng, ngăn clustering receptor.
• Aptamer G3-CT: ngăn liên kết glycan, tăng nhạy cảm ung thư với hóa trị.

Tài liệu tham khảo

• UniProt: LGALS3
• NCBI: Galectin-3 và autophagy
• PubMed: Galectin-3 và TLR4
• PubMed: Galectin-3 và β-catenin
• NCBI PMC: Galectin-3 trong suy tim
• ScienceDirect: TD-139 và xơ gan
• Yang, R.Y., et al. (2008). “Functions of Galectin-3 in Animal Models of Disease.” Glycobiology.